Chronische Entzündungen sind Auslöser von Knochenschwund

19. Juli 2012 05:20 | Autor: Kurt Redlich und Josef Smolen

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Knochen sind ein mineralisiertes Gewebe, das einem permanenten Aufbau und Abbau unterworfen ist. Dieser sehr streng regulierte Umbau-Prozeß kann durch viele Faktoren gestört werden, insbesondere durch hormonelle Veränderungen. Ebenso kann aber auch eine chronische Entzündung den Knochen-Metabolismus beeinträchtigen und zu Knochenschwund führen.

Kurt Redlich und Josef Smolen für den Science-Blog

Die wichtigsten Aufgaben unseres Skeletts bestehen in seiner Funktion als Stützsystem für den Körper, als Schutzsystem für die inneren Organe und als Ort, an dem im Knochenmark das „Blutkörperchen-bildende System“ (haematopoetic system) lokalisiert ist: Stammzellen, die zu den unterschiedlichen Blutzellen heranreifen. Darüber hinaus ist das Skelett das Depot des für viele Lebensvorgänge essentiellen Calciums.

Knochenumbau – ein kontinuierlichen Prozeß

Die Knochen des Skeletts befinden sich in einem kontinuierlichen Umbau-Prozeß (Remodellierung), der durch zwei wesentliche Arten von Zellen bewirkt wird: Osteoblasten, die Knochen aufbauen und Osteoklasten (Knochenfreßzellen), die Knochen abbauen. Die Entwicklung und Aktivierung dieser beiden Zelltypen sind streng regulierte Prozesse, in welche hochkomplexe Signalübertragungs- Netzwerke involviert sind.

Stark vereinfacht kann die Remodellierung des Knochens in folgender Weise beschrieben werden (Abbildung 1).

Abbildung 1. Remodellierung der Knochenstruktur. Osteoklasten bauen Knochensubstanz ab und die entstehenden Hohlräume (Resorptionslacunen) werden von Osteoblasten mit neuem Matrix-material (türkis) gefüllt, welches anschließend mineralierisiert. In der Knochenmatrix sind Osteozyten eingebettet, die aus Osteoblasten entstanden sind und mit ihren verzweigten Fortsätzen miteinander und mit den Osteoblasten und Osteoklasten interagieren.

Der Prozeß wird damit eingeleitet, daß aktivierte Osteoklasten an der Knochenoberfläche anhaften und dort das mineralisierte Knochengewebe auflösen (resorbieren) indem sie ein saures Milieu erzeugen und Protein-abbauende Enzyme sezernieren. Am Ort der resorbierten Knochenmatrix bleibt ein kleiner Hohlraum zurück - eine sogenannte Resorptionslakune. Darauf folgt eine Aktivierung von Osteoblasten, die den Hohlraum mit neuer Knochenmatrix füllen.

Der Prozeß des Knochenumbaus ist nicht nur erforderlich, um die Knochenstärke an Wachstum und mechanische Belastung anzupassen, sondern auch um mechanische Schäden zu reparieren. Dieser Umbau findet über die gesamte Lebensspanne statt – in der kompakten äußeren (kortikalen) Knochensubstanz ebenso wie in dem aus Knochenbälkchen (Trabekeln) schwammartig aufgebauten inneren Gerüst. (Abbildung 2). Nur in der Kindheit, in der Knochenwachstum- und Modellierung stattfindet, kann Knochenbildung unabhängig von Knochenresorption erfolgen.

Abbildung 2. Architektur eines Knochens. Knochen bestehen aus einer Matrix und darin eingebetteten, aus Osteoblasten entstandenen, funktionellen Knochenzellen (Osteozyten). Die Matrix selbst ist aus Hydroxylapatit (rund 75 % des Trockengewichts) aufgebaut, welches zwischen Kollagenfasern eingelagert wird. Das Osteon ist die funktionelle Einheit der harten äußeren Schicht, der kompakten Knochensubstanz. Im Inneren des Knochens findet sich ein poröses, schwammartig aufgebautes Netzwerk aus Trabekeln, welches Platz für das Knochenmark bietet. (Bild: modifiziert nach http://en.wikipedia.org/wiki/File:Illu_compact_spongy_bone.jpg )

Knochen stellen außerdem das Calcium-Depot im Körper dar, rund 99 % der Gesamtmenge des Calciums liegen dort in mineralischer Form als Hydroxylapatit vor. Neben der Architektur und Festigkeit, die das Calcium-Mineral den Knochen verleiht, spielt Calcium eine essentielle Rolle in einer Vielzahl von physiologischen Prozessen, wie beispielsweise in Signalübertragungs-Kaskaden, in der Kontraktion von Muskelzellen, in der Ausschüttung von Neurotransmittern aus Nervenzellen, in der Aufrechterhaltung von Membranpotentialen und als Kofaktor zahlreicher Enzyme (z.B. in der Blutgerinnung).

Die Aufrechterhaltung eines konstanten Calciumspiegels im Blut wird durch den kontinuierlichen Knochenumbau ermöglicht.. Besteht ein erhöhter Bedarf für Calcium, beispielsweise als Folge des Stillens, auf Grund verringerter körperlicher Aktivität oder bei eingeschränkter Mobilität (z.B.im Alter), hält seine Bereitstellung durch Knochenresorption an und kann schließlich zur Osteoporose führen.

Störungen des Knochenumbaus

Abbau und Neubildung von Knochenmatrix finden permanent an Tausenden Stellen des Skeletts statt und sollten sich die Waage halten. Allerdings kann der Umbauprozeß durch Faktoren gestört werden, die mit der Funktion der Osteoblasten oder der Aktivität der Osteoklasten interferieren. Wenn Osteoklasten übermäßig aktiviert werden oder Osteoblasten zu geringe Aktivität aufweisen um die Resorptionslakunen zu füllen, ist ein Verlust an Knochengewebe die Folge - eine sogenannte Osteopenie, welche schließlich zur Osteoporose und einer erhöhten Brüchigkeit der Knochen führt.

Andererseits kann als Folge intensiven Trainings, d.h. auf Grund wiederholter mechanischer Reize, ein Knochenaufbau erfolgen, der den Abbau überwiegt und zu erhöhter Knochenmasse führt.

Ein Ungleichgewicht von Abbau zu Aufbau kann auf Grund eines gestörten Stoffwechsels auftreten, wie beispielsweise im Falle der Osteomalazie, die zumeist durch einen Mangel an Vitamin D oder Calcium ausgelöst wird. Ein Ungleichgewicht kann auch hormonell bedingt sein: eine vermehrte Bildung des Parathormons der Nebenschilddrüse (Hyperparathyroidismus) führt zum Knochenabbau und damit zu einer gesteigerten Freisetzung von Calcium aus den Knochen . Östrogen Mangel, wie er in der Postmenopause auftritt, ist die häufigste Ursache für eine übermäßige Aktivität von Osteoklasten. Diese führt zu einer Abnahme der Knochenmasse und einer erhöhten Fragilität der Knochen und damit zu einem hohen Risiko für Knochenbrüche und Folgeerkrankungen, die wiederum mit einer gesteigerten Sterblichkeit einhergehen. Postmenopausale Osteoporose befällt mehr als 50 % der Frauen über 60.

Eine Störung des Gleichgewichts zwischen Bildung und Resorption der Knochen tritt auch bei zahlreichen Krankheiten auf, beispielsweise bei chronisch entzündlichen Erkrankungen.

Entzündung – Auswirkungen auf den Knochenumbau

Entzündung ist generell die Antwort des Körpers auf eine durch infektiöse oder nicht-infektiöse Auslöser hervorgerufene Schädigung, mit dem Ziel diese in Grenzen zu halten und zu beheben. Im Entzündungsprozeß werden unterschiedliche Zellpopulationen aus dem Repertoire des angeborenen, unspezifischen Immunsystems und des erworbenen (adaptiven), spezifischen Immunsystems aktiviert, welche mit der Ausschüttung von Botenstoffen (Cytokinen) reagieren. Cytokine sind Proteine, die Signale von Zelle zu Zelle übertragen: von einer Zelle ausgeschüttet docken sie an der Oberfläche einer anderen Zelle an ein hochspezifisches (Rezeptor-) Protein an und lösen damit im Inneren der Zelle Signalprozesse aus, die das Wachstum und die Differenzierung der Zelle initiieren und regulieren.

Die im Entzündungsprozeß sezernierten Cytokine üben massive Effekte auf das Wachstum von Osteoblasten und Osteoklasten aus und auf deren Differenzierung aus Vorläuferzellen. Diese Signalmoleküle führen nicht nur zum Fortbestehen der Entzündung, sie bewirken auch, daß die Knochenresorption aktiviert und die Knochenbildung inhibiert werden. Tatsächlich konnte gezeigt werden, daß die Stärke der entzündlichen Reaktion mit dem Ausmaß an lokalem und systemischem (d.h. auf das gesamte Skelettsystem sich auswirkendem) Knochenschwund korreliert.

Entzündliche Erkrankungen, die mit systemischer Osteoporose und erhöhter Anfälligkeit für Knochenbrüche einhergehen, können überall in unserem Organismus auftreten. Darunter fallen rheumatologische Krankheiten, wie die rheumatoide Arthritis im Stütz-und Bewegungsapparat, die Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematodes (SLE), axiale Spondylarthritis und psoriatische Arthritis, ebenso wie die chronisch-entzündliche Darmerkrankung („inflammatory bowel disease“ Abkürzung: IBD), Zoeliakie, cystische Fibrose , chronisch obstruktive Lungenerkrankung („chronic obstructive pulmonary disease“, Abkürzung: COPD) und Parodontitis in der Mundhöhle. Der an Patienten mit diesen Erkrankungen beobachtete Knochenschwund findet seine Bestätigung auch in experimentellen Modellen zu Arthritis und Colitis.

Zwei der beim Menschen am häufigsten auftretenden chronischen entzündlichen Defekte seien als Beispiele kurz beschrieben:

Parodontitis, durch Infektionen des Zahnfleisches mit verschiedenen Bakterien ausgelöst, stellt ein erhöhtes Risiko für die Entstehung anderer Krankheiten dar, die mit chronischer Entzündung assoziiert werden, beispielsweise mit koronarer Atherosklerose und systemischer Osteoporose. Zusätzlich erfolgt hier auch lokaler – alveolarer (= hinter den oberen Schneidezähnen) – Knochenschwund. Dieser dürfte zumindest teilweise durch eine bakteriell verursachte Aktivierung von Immunzellen (T-Zellen) hervorgerufen werden, die ihrerseits lokal die Bildung von Osteoklasten stimulieren.

Rheumatoide Arthritis führt zu ähnlichen systemischen Knochenveränderungen wie alle anderen entzündlichen Erkrankungen. Daneben erfaßt die Entzündung lokal alle Bereiche eines Gelenks, wie die Gelenkskapsel mit der zuinnerst liegenden synovialen Membran, Knorpel und gelenksnahe Knochen und führt zu deren Erosion. Unter dem Einfluß von Entzündungsfaktoren (die proinflammatorischen Cytokine IL-6 und TNF-alpha), die in sehr hoher Konzentration in der Gelenkinnenhaut (Synovialmembran) vorliegen, werden aus Vorläuferzellen Osteoklasten gebildet und aktiviert.

Zusammenfassung

Entzündung ist eine wesentliche, allerdings meistens ignorierte Ursache für die Entstehung von lokalem und systemischen Knochenschwund, der schließlich zur starken Einschränkung der Beweglichkeit bis hin zu Invalidität und erhöhter Mortalität führt.

Welche Therapien zur kausalen Bekämpfung des Entzündungsprozeßes zur Verfügung stehen und welche Strategien zur Inhibierung von Differenzierung, Aktivierung und Funktion von Osteoklasten und zur Stimulierung von Osteoblasten erfolgversprechend sind, soll in einem folgenden Beitrag dargestellt werden.